毒性及び毒性試験
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■ 毒性及び毒性試験
ある物質が生物に悪影響を与える性質をいう。毒性は、その物質の種類や物理的・化学的性質、生体内で影響が生じるメカニズムを検討し、その物質の作用によって現れる症状について量−反応関係の評価を行うことにより判定される。放射線等の物理的作用によって現れる症状を含めることもある。
化学物質の急性毒性の指標で、実験動物集団に経口投与等により投与した場合に、統計学的に、ある日数のうちに半数(50%)を死亡させると推定される量(通常は物質量(mg/kg体重)で示す)のこと。LD50の値が小さいほど致死毒性が強いことを示す。
閾値が存在しない遺伝毒性発がん物質等の毒性に対し、生涯にわたり摂取した場合のリスクが、許容できるレベルとなるようなばく露量のこと。発がん性の場合、10万分の1 あるいは100万分の1というような低い確率で発生させるばく露量となり、通常の生活で遭遇する稀なリスクと同程度の非常に低い確率となるようなばく露量(実質的に安全な量)と解釈される。
ある物質がどのように生体に作用する(望ましい効果、望ましくない効果又は副次的効果を与える)かを科学的に明らかにすることを目的とした試験のこと。
生物の遺伝情報を担う物質であり、デオキシリボース(糖)、リン酸及び4種類の塩基(アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)及びチミン(T))で構成される。DNAは二本鎖からなる分子で、一方の鎖のAと他方の鎖のT、また一方の鎖のGと他方の鎖のCが対合し、全体として二重らせん構造をとっている。この相補的二本鎖構造により、元のDNAを鋳型にしてコピーを作ることができ(DNAの複製)、生体内で一個の細胞が分裂して二個になるとき、複製されたDNA鎖が各細胞に分配され遺伝情報を伝えていく。
感染、病気又は望まれない侵入生物を回避するために十分な生物学的防御力を持っている状態。病原体に一度感染すると、二度目からはかからない、又は、症状が軽減する等の異物に対する抵抗力を言う。現在では更に広い概念となっており、体内に自己の生存にとって不利益な病原体等が侵入したり、癌等が発生した場合に、これを選択的に排除しようとする機能であり、動物が生命維持のために備える基本的機能。
動物に繰り返し被験物質を投与した際にどのような毒性影響が生じるかの情報を得るための試験で、一般状態観察、体重や摂餌量の測定、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査、病理組織学的検査等を行う。
神経系への影響を判断するための試験で、実験動物を用いた試験法と培養細胞を用いた試験法がある。
実験動物を用いた試験では、被験物質を投与し、総合的な機能観察、電気生理学的検査、生化学的検査、神経病理組織学的検査等を行う。
化学物質等にばく露した後しばらく経過してから、運動、脊髄及び末梢神経における遠位軸索、神経組織におけるNTE(神経障害標的エステラーゼ)等に生ずる影響。
成熟雌ニワトリを用い、単回投与又は反復投与後に神経毒性兆候の観察、NTE活性の検査、神経病理組織学的検査を行う。
比較的短期間(通常1か月〜3か月程度)の反復投与によって生じる毒性のこと。亜慢性毒性(Subchronic Toxicity)ともいう。
生殖発生毒性のうち親世代に対する毒性のこと。受精、性周期、受胎能、妊娠、分娩、哺育のいずれかに悪影響を生じることを指す。繁殖毒性(Reproduction Toxicity)ともいう。
ある物質を動物に投与して生殖毒性に関する一般的な情報を得ることを目的として行う試験であり、繁殖毒性試験ともいう。この試験において、継代を行わない場合は単世代生殖毒性試験という。継代を行う場合は、多世代繁殖毒性試験といい、2世代繁殖毒性試験と3世代繁殖毒性試験がある。
生殖発生毒性のうち次世代に対する毒性のこと。生殖細胞の形成、受精、発生、出生、成熟又は死亡までのいずれかに悪影響を生じることを指す。
妊娠動物に対して、胎児の主要な器官が形成される時期に物質を投与した後、妊娠末期に妊娠動物を帝王切開して子宮を摘出し、胚・胎児死亡、発育遅延、奇形発生等について調べる。一部の妊娠動物については自然分娩させて出生児の成長や機能発達も調べる。
妊娠ラットに被験物質を投与し、神経病理組織学的検査、生まれてきた児動物の脳の発達、性成熟、学習能、運動量等の検査を行う。
細菌等の微生物、培養細胞又は実験動物を用いる方法があり、通常、いくつかの遺伝学的指標の異なる方法を組み合わせて、結果を総合的に評価する。変異原性試験ともいう。遺伝子突然変異試験や染色体異常試験等の変異原性試験とDNA損傷を検出するインディケーター試験(32Pポストラベル法やコメットアッセイ等)に分類される。
DNAや染色体に突然変異を引き起こす物理的、化学的、生物学的な作用をもたらす性質のこと。DNAに直接的又は間接的に変異をもたらし、細胞又は個体に影響を与える性質。
サルモネラ属菌又は大腸菌を用いて化学物質等を作用させて遺伝子(DNA)が突然変異を起こす頻度を調べる復帰突然変異試験(Reverse Mutation Test)のことで、変異原物質の第一次スクリーニング法としてブルース・エイムス博士が開発し、広く世界で用いられている試験。
遺伝毒性試験の一種で、ある物質によって誘発される生体内での染色体異常を細胞内の小核(※)の出現によって検出する試験。
※ 小核…遺伝子(DNA)に生じた切断が修復されずに残るために生ずる細胞核の断片で、遺伝子損傷の指標となる。
化学物質や放射線等の物理的要因の変異原性を調べる試験の一つ。化学物質や放射線等の作用により染色体の構造に重大な変化(染色体異常)が起こることがある。このような染色体異常を検出する方法としては、マウス等の実験動物や培養細胞を用いた染色体の形態的又は数的変化を観察する方法等がある。
化学物質が紫外線や可視光を吸収することにより活性化し、DNA損傷や突然変異を誘発し、その結果として発がん性を示すこと。
化学物質等が免疫系に悪影響を及ぼす性質。病原体や腫瘍細胞に対する抵抗性の低下を招く免疫系の抑制と、自己免疫疾患の悪化や過敏症(アレルギー)反応が引き起こされうる免疫系の亢進(こうしん)がある。
ある化学物質がアンドロゲン(男性ホルモン)様作用を有するかどうかをin vivoでスクリーニングする試験。去勢した雄ラットに被験物質を投与し、アンドロゲン依存性組織(精嚢、腹側前立腺等)の重量増加を検討する。
ある化学物質がエストロゲン(女性ホルモン)様作用を有するかどうかを確認する試験。未成熟雌又は卵巣を摘出した雌ラットに被験物質を投与し、エストロゲン依存性組織である子宮の重量増加を検討する。
ある動物の染色体に他の生物の遺伝子(DNA)を人為的に挿入し、その遺伝子により新しい性質や能力を持った動物のこと。このような遺伝子組換え動物は、医学領域等の研究のためにヒトの病気と同じ症状を発症させたマウスや、安全性評価における化学物質等の変異原性を調べることができるマウス等の実験動物として既に利用されている。また、肉・乳等の畜産物の生産性の向上、家畜の病気に対する抵抗性の付与、医薬品原料等の有用物質の生産等を目的とした遺伝子組換え動物の開発が進められている。
ある遺伝子機能の発現を欠損させたマウスをノックアウトマウスといい、遺伝子欠損マウス、遺伝子ターゲッティングマウスともよばれる。
特定の遺伝子を、染色体上の特定の位置に導入されたマウスのこと。例えば、ある変異を入れた遺伝子を導入することにより、個体レベルで変異の影響を確認することができる。
ある物質を生体内に摂取することによって、その影響で体内に腫瘍を発生させる(イニシエーション作用)、又は発生を促進する(プロモーション作用)性質のこと。
(参考)発がん物質分類表
グループ
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評価内容
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例
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1
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ヒトに対して発がん性がある。
(carcinogenic to humans) |
コールタール、アスベスト、たばこ、カドミウム、ベンゾ[a]ピレン等
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2A
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ヒトに対しておそらく発がん性がある。
(probably carcinogenic to humans) |
アクリルアミド、エピクロルヒドリン、クレオソート(木材の防腐剤)、ディーゼルエンジンの排気ガス等
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2B
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ヒトに対して発がん性がある可能性がある。
(possibly carcinogenic to humans) |
ベンゾフラン、パラ‐クロロアニリン、ヒドラジン、わらび、ガソリン等
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3
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ヒトに対する発がん性について分類できない。
(cannot be classified as to carcinogenicity to humans) |
カフェイン、お茶、コレステロール等
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4
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ヒトに対しておそらく発がん性はない。
(probably not carcinogenic to humans) |
カプロラクタム(ナイロンの原料)
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※物質の発がん性の強さに基づく分類ではなく、ヒト発がん性の根拠の強さについての分類である。
化学物質や放射線等によって遺伝子(DNA)に損傷が起き、修復されずに突然変異として遺伝子に固定される発がんの最初のステップをいう。ただし、この作用だけでがんになるとは限らない。
発がんの「促進」、「助長」という意味。プロモーション作用だけでは必ずしもがん化しないが、イニシエーション期に遺伝子変異を起こした細胞を増殖させ、がん化に導く作用のこと。
遺伝子(DNA)に損傷を起こし遺伝子の突然変異を起こす物質で、イニシエーション作用を有し発がんの最初の原因となる物質を指す。また、多くはプロモーション作用も有していると考えられている。
変異原性は示さないが、種々の作用により細胞増殖を誘発し、プロモーション作用を示すことで、発がんを引き起こす物質をいう。
ある物質を動物に投与して、その物質の体内動態(吸収、分布、代謝、排泄等)に関する科学的知見を得るための試験のこと。体内動態試験、薬物動態試験又はADME試験(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)ともいう。
動物試験やヒトの疫学調査等から得られた用量−反応評価の結果から得られる値。閾値のある毒性物質に関して、ヒトでの通常の摂取量・ばく露量領域における健康影響評価基準値(ADIやTDI)等を設定する際の出発点として用いる。通常、無毒性量(NOAEL)やベンチマークドーズ(BMDL)のことを指す。